在黑死病蔓延的严峻形势下，伽利略《对话》的出版事宜自然无法持续下去，他本人有些灰心丧气，不过很快就开始根据在帕多瓦所作的“对运动的研究”，着手写一本新书，同时继续他的科学通信，并经常在一些工程问题上充当大公的顾问。例如12月间，两个工程师同时提出防治河水泛滥的不同方案，费迪南二世要求伽利略从中选择最优的一个。伽利略需要就佛罗伦萨标志性建筑圣玛利亚大教堂的正面设计问题，为建筑师提供建议。
这一时期，伽利略没有停止工作，反而更夜以继日。身处修道院的女儿在给他的信中写道：“我多么希望您？？不要太专心于您的研究，以致明显损害您的健康？？应该给它一些必要的休息，以免消耗过大。”她同时给伽利略寄去药房里能配制出来，或从其他途径得到的“预防黑死病”的新药。
《关于托勒密和哥白尼两大世界体系的对话》扉页
1630年12月，佛罗伦萨进入冬季，亚平宁山脉吹来的冷风猛烈袭击了托斯卡纳区。黑死病逐步减弱，佛罗伦萨的公共卫生执法官宣布，从次年1月10日开始普遍实行40天的检疫隔离。冒险走出家门可以被允许做的事，只有上教堂或购买食品药物。伽利略与其他市民一样开始闭门不出。
时至1631年的复活节，横行于佛罗伦萨的黑死病似乎已到了强--之末。到了秋天，伽利略又开始忙碌《对话》的出版了。他被告知，需要把书稿再次寄送到罗马教廷，但在当时，即使是普通信件也会在公路检查站被截留或没收，更不用说来自流行病疫区的整本书了。伽利略向负责审查的神父致函商讨，最终只寄去有争议的部分，即教皇提到过的前言和结论。寄出之后，年近七旬的伽利略日日翘首以盼，然而冬天来了又去了，这本书却被束之高阁，杳无音讯。就在伽利略担心自己时日无多，等不到书稿出版时，在费迪南二世大公的协助下，他终于等来同意出版的消息。1632年2月22日，伽利略把第一本装订好的《对话》送给了大公本人，而成批的书一进入书店，就被抢购一空。他的朋友特意将自己的读后感转告伽利略：无论从什么地方开始读起，自己都不舍得放下。
1633年，以“假说”“虚构”为保护色的《关于托勒密和哥白尼两大世界体系的对话》最终引发教皇乌尔班八世的愤怒，当然，这背后隐藏了非常复杂的宗教和政治原因。伽利略受到教廷的审判和监视，“最终承认自己不应该在没有充分证据的情况下，将日心说作为事实来推广，并承诺再也不这样做了。”1942年，78岁高龄的伽利略病逝，葬礼简陋而草率。这一年，科学界的又一颗巨星——艾萨克·牛顿出生了。
