生平
薛悌于陈寿《三国志》中并无独立列传，其生平只散见于各篇之间与及裴松之注引的材料。
兴平元年（194年）至2年（195年）期间，薛悌曾任兖州从事，并助程昱、荀彧等人坚守鄄城县、范县及东阿县。 曹操平定冀州的时候，曾任命薛悌及东平人王国为左右长史，二人后来担任中领军，都以忠贞干练显名，成为当世良吏的表率。
后来泰山太守应劭因曹嵩之死而害怕被曹操追究，于是逃亡至袁绍处。时年22岁的薛悌便由兖州从事升任为泰山太守。 当时他认识了东郡功曹陈矫，对其才干十分欣赏，二人互相结为亲友。薛悌更向陈矫说笑：“你以一名郡吏的身份结交我这位二千石（太守薪俸为中二千石，此处以“二千石”借代“太守”职衔），正如邻国的君主纡尊降贵与下臣同游，也是可以的啊！” 担任泰山太守时，薛悌以高堂隆为督邮。某次郡督军与薛悌争论，期间呼喝薛悌的名字，并对薛悌大加叱责。当时高堂隆便按剑喝骂督军，指他“以臣名君”是大逆不道的行为，在情在理都要接受制裁。督军大惊失色，薛悌也立刻阻止了他。
建安20年（215年），曹操攻打汉中张鲁，任命薛悌为护军，协助张辽、李典、乐进等守卫合肥。8月，孙权引军攻打合肥，众人打开曹操留下的密函，指示张辽、李典出军迎敌，乐进守城，薛悌则不得接战。 此役在张辽、李典的领导下，成功击破了孙权的前线部队，为合肥守军争取士气，坚守阵地至援军到临。
薛悌曾担任魏郡太守及尚书令。后来跟随司马懿参与对蜀战事，担任督军，曾与军师杜袭一起建议司马懿提早运送谷粮至陇右，以抵御即将因麦熟足食而入寇的诸葛亮。 青龙年间，薛悌担任尚书，曾与司马懿、刘放等人上奏同意曹叡更改正朔的打算。
特征
鱼豢《魏略·苛吏传》载薛悌与济阴人王思、郤嘉都是寒微出身，三人后来官位相若。薛悌虽然运用儒术进行管治，但曹丕曾诏称：“薛悌驳吏，王思、郤嘉纯吏也，各赐关内侯，以报其勤。”指薛悌是一名奉用多于一种学说流派（即类似杂家）的吏员。
演义描写
著名古典章回小说《三国演义》中，薛悌登场于第67回《曹操平定汉中地 张辽威震逍遥津》。当时曹操在汉中征讨张鲁，命薛悌将一个藏有军事密令的木匣送赴合肥战线，提示张辽等人如何应对孙权来袭。 张辽于逍遥津击败孙权前线部队后，再派遣薛悌星夜前往汉中请曹操尽快派兵援救。
