一八七二年，卫三畏随容阖出使日本，这是卫三畏一别十八年，三次出使。卫三畏在一次用日语举行的地方宗教聚会上发表演说，他告诉信徒他1837年江户湾的故事，还有他和日本人在中国澳门漂泊的故事。
卫三畏说，日本人在精神上和精神上的巨大变化，比在物质上的巨大变化要大得多，日本人的繁荣和发展，让整个亚洲和全世界都为之侧目。在卫三畏看来，他也认为建国是日本历史上一个重要的转折，他自己就是这个变化的见证者，也是这个变化的参与者。
（一）受邀加入佩里舰队
一八五三年四月，佩里甫一到中国香港，就去找过他，并向他发出了请求，要他和他一起去日本当一名翻译，佩里在美国听说卫三畏精通日语，所以他不愿意让他去西博尔德当他的译员。
其次，卫三畏的日语水平，只能和一个一无所知的水手交流，而且已经浪费了九年之久，最后，佩里也没有将卫三畏的事情上报给美国海军。卫三畏先是说了一句“别给自己压力”，然后又说了一句“我会竭尽所能地做好我的本职工作”，还问了一句“我答应你的条件”，让你觉得我是最好的翻译。
佩里先卫三畏起航，五月十二日，他乘坐“萨拉托加”去琉球，和佩里在那霸港会面，参观了奄美诸岛，然后在七月二日动身去日本。经过和佩里的接触，卫三畏发现佩里在墨西哥的成功，让他养成了一个习惯，那就是用暴力来处理所有的事情，哪怕是一些时间和耐心的事情。
在第一次见面时，卫三畏就知道，这一趟日本之旅，并不是为了发动战争，也不是为了入侵，而是为了考验日本对我们所提的条件和条件的反应。但卫三畏还是坚持：“我们不能让日本继续蒙在鼓里，蒙在鼓里。”
（二）1853年的美日交涉
根据卫三畏的记录，该船队于七月九日在距江户27海里远的“马礼逊”与“哥伦布”之间抛锚。当时的日本，中间译者（日语称为“通辞”或“通词”）既懂荷兰语和英语，又能用汉语进行“笔谈”，这种情况在清末中日两国的外交界已有相当长一段时间了。
身为“翻译”，卫三畏多年来对中文了如指掌，这一点从他编写了两本华英辞典《拾级大成》、《英华分韵撮要》、《中国总论》，还有他在“译名之争”中活跃的程度就能看得出来。卫三畏承认，他的日文水平，是从中国澳门跟日本人学来的，还请日本人帮忙翻译了一本日语版本的《圣经》，但他只会和底层人沟通。
从外表上看，佩里是靠着卫三畏的汉语和日语交流，但那个时候，太平洋对面的美国人，对日本的了解并不多，只有一些商人和一些商人知道。
例如，佩里说，与日本有关的文献，只有一本《日本帝国纪事》，由伦敦的赫克鲁学会出版，年代已经很久远了，唯一值得研究的，大概就是在这本日本地图上，画了一张详尽的经度和纬度。此外，佩里虽然没有雇佣西博尔德，却花大价钱从他那里买下了他在荷兰商会时收藏的一些地图以及书籍《日本》。
（三）美日《神奈川条约》的签订
一八五四年一月十四日，“佩里”号从中国香港出发，驶向日本。和上一次相比，这一次，魏三畏在谈判和谈判上，起到了至关重要的作用。佩里在那之后，更是对卫三畏赞不绝口：“您的卓越才能，您的敬业精神，您的出色表现，您的忠诚，我可以作为您的见证。
这一次，多亏了你，我才能带领我们的船队，成功地执行了这个艰巨的任务。没有人比你做得更好了”，甚至请求卫三畏为他准备一本《日语辞典》，作为他去日本旅行时的参考资料。很明显，佩里对卫三畏的实力还是很欣赏的。
相比起森山荣之助这个麦克唐纳的弟子，中滨万次郎和麦克唐纳的弟子，在美国生活了十多年的他，对美国的政治和社会都要了解得多。中滨在协商、签订合同期间，“一切中、英两种文字资料，均经其审查校订，其后又由其全权处理佩里上将所携带的机器设备”在协商期间，美、日两国以荷兰语为主交流信息，并辅以日语与汉语。
协定有四种语言形式：英语、荷兰语、日语与汉语，但其中以英语与日语为主，有疑问时，又由荷兰语来解答，汉语文字也就渐渐消失，最后沦为背景的装饰物与补充物。其背后，暗含著荷兰力量的衰落、英语民族的兴起与中国的衰落等。
