蒙毅被害的起因是沙丘之变事件,秦始皇巡游会稽,行至沙丘之时病死,赵高很得胡亥的宠幸,想要立胡亥来继承帝位,又怨恨蒙毅前次依法惩治他而不帮助他,因而存有残害蒙毅之心。在胡亥成功继位后,听信赵高的谗言陷害,便派使者,捏造罪名,赐秦始皇长子公子扶苏和蒙恬蒙毅死罪。
蒙氏家族三代仕秦,攻城略地,出生入死,为秦始皇统一六国,立下汗马功劳。 蒙毅、蒙恬兄弟二人一文一武,蒙恬管军事在外统兵,蒙毅掌朝政在内辅佐秦始皇,官拜上卿。蒙毅深受秦始皇的亲近,外出陪秦始皇同乘一车,居内则侍从秦始皇左右。
早年赵高触法,蒙毅作廷尉,曾经判赵高死刑,赵高有才华,秦始皇不舍,于是赦免。但赵高从此仇恨蒙氏世族。